quinta-feira, 10 de setembro de 2015

PERIMENOPAUSA - A SINALIZAÇÃO DE ESTROGÊNIO É MODULADA POR UBIQUITINAÇÃO E SUBSEQUENTE DEGRADAÇÃO DE RECEPTORES ESTROGÊNICOS PROTEOSSÔMICOS. FISIOLOGIA–ENDOCRINOLOGIA–NEUROENDOCRINOLOGIA–GENÉTICA–ENDÓCRINO-PEDIATRIA (SUBDIVISÃO DA ENDOCRINOLOGIA): DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA VERLANGIERI CAIO.


MODIFICAÇÕES PÓS-TRANSLACIONAL

Além de variantes de processamento e polimorfismos, a sinalização de estrogênio é modulada por ubiquitinação (ubiquitina é uma proteína encontrada nas células eucariotas constituída por 76 aminoácidos que desempenha uma função importante na regulação de proteínas. Ela marca proteínas indesejadas (por exemplo proteínas mal dobradas) para que sejam degradadas por organelas chamadas proteassomas) e subsequente degradação de receptores estrogênicos proteossômicos (proteassoma 26S é um complexo de proteínas capaz de degradar praticamente qualquer proteína em oligopeptídios de sete a nove aminoácidos com consumo de ATP). Os resultados em longo prazo e a privação de estrogênio em aumento de interações entre ER-α e o choque térmico de 70 kDa de proteína 1A/1B, o que leva a ubiquitinação e degradação proteossômica de ER-α. 
Além disso, ubiquitinação de ER-α foi específica para os neurônios do hipocampo e poderia ser evitada quando feito tratamento com 17β-estradiol administrado antes, mas não depois, de ooforectomia.

REGULAÇÃO EPIGENÉTICA

Uma área bastante inexplorada de pesquisa no cérebro é o controle de modificações epigenéticas (Epigenética é um termo referido como uma extra informação genética que com ajuda de modificações de cromatina e DNA ajudam ou inibem determinado genes. A expressão gênica segue uma ordem: DNA-> RNA (transcrição) -> Proteína (tradução) )por estrogênio durante a perimenopausa e, por sua vez, a regulação epigenética da expressão dos genes que codificam os receptores de estrogênio. Em roedores fêmeas jovens, o 17β-estradiol induziu alterações epigenéticas, tal como acetilação de histona 3 metilação. 
Parece ser uma proteína-chave envolvida na regulação epigenética mediada pelo 17β-estradiol, tanto acetilação e metilação de histona 3 em neurônios do hipocampo dorsais de roedores regulam o reforço de consolidação da memória. O 17β-estradiol induz à acetilação de histona 3, mas não de histona 4, através da ativação da via de sinalização de ERK no 17β-estradiol-driven no cérebro de roedores. Além disso, a administração de 17β-estradiol a roedores fêmeas reduz a expressão da proteína de histona-desacetilase 2, que sustenta um estado permissivo da cromatina para a transcrição de genes que são necessários para a plasticidade sináptica do hipocampo e consolidação da memória. A metilação de DNA de ER-α em Lys26678 dentro de um período crítico de 3h parece ser também necessária para o 17β-estradiol aumentar a consolidação da memória. A idéia de que a menopausa e o envelhecimento podem induzir um estado de cromatina transcricionalmente repressivo que diminui a transcrição de genes relacionados à memória tem sido proposto. 
O controle epigenético de genes que codificam receptores de estrogênio, um mecanismo bem descrito em linhas celulares de câncer da mama permanece indeterminado no cérebro de roedores fêmeas sob estado normal e de doença. Tendo em conta que o início da puberdade pode ser determinado pela regulação epigenética, essas modificações também podem ser motores fundamentais do início e sintomas emergentes da perimenopausa.

ADAPTAÇÃO NA PERIMENOPAUSA

Coletivamente, estas descobertas indicam que a transição da perimenopausa é um estado dinâmico para a sinalização através de receptores estrogênicos e está associada com o aparecimento de variantes do receptor de estrogênio de splicing, alterações na expressão de proteínas e alterações na degradação do receptor, bem como possíveis reconfigurações epigenéticas. 
Uma rede de resposta ao estrogênio é ativada dentro e através de redes neurais através de uma série de receptores, mitocondrial e nuclear associada à membrana. Embora esta rede distribuída de receptores de estrogênio é a base dos efeitos notáveis ​​de estrogênio no cérebro, ela também pode ser um ponto de vulnerabilidade para o cérebro feminino. Em muitas mulheres, o cérebro compensa as mudanças nos níveis de estrogênio e seus receptores durante a perimenopausa. No entanto, para algumas mulheres é diminuída esta compensação adaptativa, falta ou expressa apenas em algumas redes neurais reguladas por estrogênios, que dá origem ao fenótipo complexo de sintomas neurológicos da menopausa. À medida que essas mudanças na rede reguladora de estrogênio são condutoras de transição ou perimenopausa um resultado da transição permanece plenamente explorado. Elucidar o espectro de respostas compensatórias que podem ser induzidas pela transição da perimenopausa está ainda nas etapas iniciais.
Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930

Como saber mais:
1. Crescimento, baixa estatura e suas ligações com os hormônios secretados através da tireóide...
http://hormoniocrescimentoadultos.blogspot.com.

2. Aumento da regulação e infra-regulação dos receptores de tireóide em refinar os efeitos biológicos exercidos pelos hormônios da tireóide...
http://longevidadefutura.blogspot.com

3. Curiosamente, o sistema de enzima desiodase é outro regulador intrinsecamente envolvido na fisiologia da tireóide que ajusta a disponibilidade dos hormônios da tireóide para os tecidos, o que é essencial para o crescimento estatural e desenvolvimento normal...
http://imcobesidade.blogspot.com

AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.

 Referências Bibliográficas:
Caio Jr, João Santos, Dr.; Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Caio,H. V., Dra. Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Harlow, S. D. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. Menopause 19, 387–395, (2012); Greendale, G. A., Ishii, S., Huang, M. H. & Karlamangla, A. S. Predicting the timeline to the final menstrual period: the study of women's health across the nation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 1483–1491 (2013); United States Census Bureau. World population by age and sex, (2014); Brinton, R. D., Gore, A. C., Schmidt, P. J. & Morrison, J. H. in Hormones, Brain and Behavior 2nd edn (eds Pfaff, D. W. et al.) 2199–2222 (Elsevier, 2009); Burger, H. G., Dudley, E. C., Robertson, D. M. & Dennerstein, L. Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog. Horm. Res. 57, 257–275 (2002); Paus, T., Keshavan, M. & Giedd, J. N. Why do many psychiatric disorders emerge during adolescence? Nat. Rev. Neurosci. 9, 947–957 (2008); Petricka, J. J. & Benfey, P. N. Reconstructing regulatory network transitions. Trends Cell Biol. 21, 442–451 (2011); Chen, L., Liu, R., Liu, Z. P., Li, M. & Aihara, K. Detecting early-warning signals for sudden deterioration of complex diseases by dynamical network biomarkers. Sci. Rep. 2, 342(2012); Wilson, R. S., Leurgans, S. E., Boyle, P. A. & Bennett, D. A. Cognitive decline in prodromal Alzheimer disease and mild cognitive impairment. Arch. Neurol. 68, 351–356 (2011); Ramagopalan, S. V., Dobson, R., Meier, U. C. & Giovannoni, G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. 9, 727–739 (2010); Santoro, N. & Sutton-Tyrrell, K. The SWAN song: Study of Women's Health Across the Nation's recurring themes. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 38, 417–423 (2011); Burger, H. et al. Nomenclature and endocrinology of menopause and perimenopause. Expert Rev. Neurother. 7 (11 Suppl.), S35–S43 (2007); Genazzani, A. R. et al. Endocrinology of menopausal transition and its brain implications.CNS Spectr. 10, 449–457 (2005).


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